مقدمة في الصناعة الصيدلية والتصنيع الجيد

-تعريف الصيدلة الصناعية والتصنيع الجيد:هي تقديم المادة الفعالة بأفضل شكل صيدلاني وبالمقادير الدوائية العلاجية المناسبة.
إن المادة الفعالة هي الأساس في الصناعة الصيدلانية حيث يجب معرفة كل صفات هذه المادة الفيزيائية منها والكيميائية بالإضافة إلى المواد المضافة الأخرى يجب أيضاً دراسة جميع خواصها دراسة علمية دقيقة.
كما هو معلوم فإن الشكل الصيدلاني مكون من مادة فعالة وسواغات (مواد وسيطة) وإن عملية اختيار السواغ المناسب علم قائم بحد ذاته وهو مهم جداً في الصناعة الصيدلانية.
سنتتطرق في إلى مجموعة من الأمور وهي:
1-التنافرات الدوائية: بين المادة الفعالة والسواغات إذ أنها تؤثرعلى الثباتية وعلى التوافر الحيوي للشكل الصيدلاني, فعند إجراء (الطبخة) يجب توفر المعلومات الموثّقة حول مكونات هذه الطبخة وتنافراتها.
2-الانحلالية: يجب معرفة قابلية الانحلالية لكل من المادة الفعالة والسواغات.
3-عملية التصنيع وشروطها والعوامل المؤثرة فيها من آلات وكادر عمالي وخطة إنتاج.
4-المراقبة الدوائية: وهو قسم هام و منفصل عن كل الأقسام في المعمل الدوائي ولكنه في نفس الوقت له صلة مباشرة بكل خطوة من خطوات الإنتاج اعتباراً من المادة الفعالة وحتى المنتج النهائي.

حيث تُمارَس الرقابة على كلٍ ممايلي:
المادة الفعالة: يجب التأكد من موثوقية المصدر والتأكد من ماهية هذه المادة وفعاليتها ومطابقتها للشروط المذكورة في دساتير الأدوية.
 مكان العمل.
 الآلات.
 العمال.
 خطة العمل.
 الشكل النهائي للمنتج: هل هو ثابت طيلة فترة حفظه؟ هل هو الأمثل للمادة الفعالة؟ هل هو مقبول بالنسبة للمريض؟ هل هو جاهز للطرح في السوق؟ هل تغليفه مناسب لحفظه على الرف؟ هل يحوي على النشرة الدوائية الخاصة بالمادة الفعالة التي يحويها؟ .
وهكذا نرى أن قسم المراقبة الدوائية يتدخل في كل شي موجود بالمصنع الدوائي.
إن مسؤولية المراقبين الدوائيين والمصنّعين هي المراقبة أثناء التصنيع وبعد التصنيع وذلك عبر حفظ عينات من المنتج النهائي لمراقبتها بعد فترات معينة لمعرفة مدى ثباتية هذا المنتج في الأسواق وعند الاستخدام من قبل المرضى.
ممارسات التصنيع الجيدGood Manufacturing Practice(GMP)
1.التأكيد على مصدر ومصداقية المادة الفعالة.
2.خبرة الكادر البشري: فعلى الأقل يجب أن يعرف العامل المعلومات الأساسية حول القسم الذي يعمل ضمنه.
3.اختيار المبنى وموقعه الملائم: مساحة جيدة, القرب والبعد عن مركز المدينة, وجود منشآت بجانبه قد تسبب تلوث, نظام توزيع الأقسام.
4.ضبط الآلات ومراقبة نظافتها وعقامتها: حالياً تُزود الآلات بمقاييس للرطوبة والحرارة وسرعة الدوران.. للتأكد من أن العمل يتم بالطريقة الصحيحة ولضمان جودة المراقبة.
5.التواصل مع الصيادلة(المسؤولين عن التسويق الدوائي) للتأكد من جودة المنتج ولمعرفة مدى الاستجابة لهذا الشكل ولتجاوز السلبيات والمحافظة على الإيجابيات.
6.التوثيق: أي تدوين كل مرحلة من مراحل تحضير الطبخة الدوائية.
7.الشاهد(الأساس المرجعي): وهو مهم للرجوع إليه بعد الحصول على الشكل الصيدلاني النهائي لمعرفة مدى التوافق مع أسس الـGMP.
8.المراقبة الدوائية.
9.وهناك عوامل أخرى تؤثر على جودة المنتج النهائي مثل توفر المصدر المادي القادر على توفير اليد العاملة الخبيرة وتوفير الآلات الحديثة...كما أن رخص المنتج النهائي يؤثر على تسويقه ويتم ذلك باستبدال مصدر المادة الفعالة أو السواغات بمصدر أرخص ولكن دون التأثير على جودة المنتج النهائي.
10.التسويق الدوائي ويعتبر عامل مكمل للـGMP.

-المصدر : http://www.syrianclinic.com/vb/threads/7667-%D9%85%D9%82%D8%AF%D9%85%D8%A9-%D9%81%D9%8A-%D8%A7%D9%84%D8%B5%D9%86%D8%A7%D8%B9%D8%A9-%D8%A7%D9%84%D8%B5%D9%8A%D8%AF%D9%84%D9%8A%D8%A9-%D9%88%D8%A7%D9%84%D8%AA%D8%B5%D9%86%D9%8A%D8%B9-%D8%A7%D9%84%D8%AC%D9%8A%D8%AF?p=56516
---------------------------------------------------------------------------------------------
-  صناعة الانسولين:

- اكتشاف الأنسولين: تم اكتشاف الأنسولين في عام 1922 و قد نال جائزة نوبل عن هذا الاكتشاف د. بانتيج وهو نائب جراحة عامة ود. بيست و هو طالب في السنة الثالثة بجامعة تورنتو بكندا عام 1923.
و قد قاموا باكتشاف الأنسولين من خلال ربط القناة البنكرياسية لعدد من الكلاب مما أدى إلى موت الخلايا البنكرياسية الفارزة للعصارات الهاضمة عن طريق الجهاز المناعي و لم يتبقى من خلايا البنكرياس سوى الآلف من الخلايا المتجمعة في هيئه جزر. فوجدوا أنها تفرز بروتينا فقاموا بعزله وهكذا قاما باكتشاف الأنسولين و على الرغم من أن هذه الخلايا تفرز هرمونات أخرى مثل الجلوكاجون و السوماتساتين إلا أن الأنسولين يفرز بكميه كبيره مما جعل هذه الطريقة البسيطة كافيه لاكتشاف الأنسولين.


تركيب الأنسولين:
هرمون الأنسولين هو بروتين وزنه الجزئي يساوي 5808 دالتون.
و يكون من 51 حمض أميني موزعين في سلسلتين ببتيداتين A و B يربط بينهما روابط ثنائية الكبريت.
السلسة A تتكون من 21 حمض أميني و السلسة B تتكون من 30 حمض أميني.
و على الرغم من اختلاف التركيب البروتيني لهرمون الأنسولين في الإنسان عن بقيه الكائنات إلا أن هناك تشابه في تتابع الأحماض الأمينية في أجزاء من تركيبه البروتيني مثل:
موقع الروابط ثنائية الكبريت
الحمض الأميني في طرفي السلسة A
النهاية C في السلسة B

مما جعل الأنسولين المستخلص من بعض الحيوانات مثل الخنزير يقوم بوظائفه الحيوية في جسم الإنسان و بذلك تم استخدام الأنسولين المستخلص من الخنزير كعلاج لمرض البول السكري في الإنسان.
تكون جزيئات الأنسولين في الوسط السائل مركبات ثنائية dimers و ذلك من خلال تكوين روابط هيدروجينية بين النهايتين C للسلستين B. و في وجود الزنك المركبات الثنائية تتجمع لتكون مركبات سداسية hexamers. و لهذا أهميه حيث أن المركبات الثنائية تنتشر بسرعة في الدم و المركبات السداسية تنتشر بصعوبة مما جعل العلماء يستخدمون هذه التفاعلات بين جزيئات الأنسولين في تطوير علاج مرض البول السكري.

تكوين و إنتاج الأنسولين:
يتكون الأنسولين ويفرز فقط من الخلايا بيتا و هي إحدى خلايا جزر لانجرهانس في البنكرياس.
من خلال ترجمه جينات الأنسولين يتكون الأنسولين قبل الأوليpreproinsulin وهو سلسة ببتيدية واحدة تتحول إلى الأنسولين الأوليproinsulin عن طريق فقد ببتيده عند دخولها الشبكة الاندوبلازميه endoplasmic reticulum.
يتكون الأنسولين الأولي من:
· سلسله A لها نهاية امينية
· سلسة B لها نهاية كربوكسيلية
· و يربط بينهما ببتيده تدعى C. (C peptide)
و في الشبكة الاندوبلازميه يتعرض الأنسولين الأولي لعدد من الإنزيمات التي تكسره إلى الأنسولين النهائي و الببتيده C و يتم حفظه في الجهاز جولجي إلى أن يتم فرزه عند حث الخلايا بيتا.


إفراز الأنسولين:
العامل الأساسي الذي بحفز الخلايا بيتا لإفراز الأنسولين هو ارتفاع معدل السكر في الدم (الجلوكوز) حيث انه يساعد خلايا الجسم (الكبد و العضلات والخلايا الدهنية) على استخدام الجلوكوز. حيث أن إفراز الأنسولين يكون في اقل معدلاته عندما يكون مستوي سكر في الدم يترواح بين 80-100 ملي جرام لكل 100 ملي لتر و عندما يزيد معدل السكر في الدم تقوم خلايا بيتا بإفراز وتصنيع الأنسولين.
هناك عوامل أخرى تحفز الخلايا بيتا على إفراز الأنسولين مثل:
زيادة الأحماض الامينية و الأحماض الدهنية في الدم
إفراز هرمونات الأمعاء
الاسيتيل كولين
تنيبه عصبي للخلايا عند رؤية الطعام
وبعض الأدوية مثل :theophylline and sulphonylurea
وهناك عوامل أخرى تثبط إفراز الأنسولين مثل:
السوماتوساتين
نقص البوتاسيوم في الدم
و بعض الأدوية مثل:diazoxide,propranolol and phenytoin

وظيفة الأنسولين:
يقوم الأنسولين بتحفيز الخلايا و خاصة العضلات والخلايا الدهنية على استخدام الجلوكوز و الاستفادة من الطاقة النشأة عند استخدامه.
يساعد عمليه تخزين الجلوكوز في خلايا الكبد و العضلات على هيئه جلوكجون و استخدامه مره أخرى عند نقص معدل الأنسولين في الدم
يساعد الخلايا الدهنية على استخدام الأحماض الدهنية و تخزينها
يساعد الخلايا على استخدام الأحماض الأمينية و تكوين البروتينات
يساعد الخلايا على استخدام البوتاسيوم ( يقلل معدل البوتاسيوم في الدم)
يقلل عمليه تكسير البروتين
يقلل عمليه تكسير الدهون المختزنة و إفرازها في الدم
يقلل عمليه تكوين الجلوكوز بشكل غير مباشر من مركبات غير سكريه
يقلل تكوين الكيتونات في الكبد
و من الممكن تخليص وظيفة الأنسولين في انه يساعد في تخزين كلا من الكربوهيدرات والبروتينيات و الدهون و يمنع تكسيرها.


تكسير الأنسولين:
يتم تكسير 80% من الأنسولين في خلايا الكبد و الكلى عن طريق الإنزيمات.
ومتوسط المدة التي يقضيها الأنسولين في الدم بدابة من إفرازه وحتى تكسيره تعادل 70 دقيقة.

العلاج بالأنسولين:
العلاج بالأنسولين يعني أن المريض يتلقى أنسولين من مصدر خارجي كجزء من العلاج و قد تم الموافقة على الأنسولين كعلاج من قبل منظمه الدواء و الطعام (FDA) عام 1939
أول أنسولين استخدم كعلاج كان متخلص من بنكرياس الأبقار و الأحصنة والخنازير و الأسماك, و هو فعال في الإنسان حيث أن اختلافه عن الأنسولين البشري كان بسيط فمثلا الأنسولين المستخرج من الخنازير يختلف في حمض أميني واحد عن الأنسولين البشري.
و في عام 1982 تم تصنيع أول أنسولين مماثل الأنسولين البشري و ذلك من خلال الهندسة الوراثية مما أدى إلى انحصار استخدام الأنسولين المستخلص من الحيوانات ,كما أن رد فعل جهاز المناعة اتجاه الأنسولين الناتج عن الهندسة الوراثية اقل من الأنسولين المستخلص من الحيوانات

الاستخدام الأساسي و الأهم للأنسولين هو علاج مرض البول السكري, حيث أن مريض السكر غير قادر على استخدام الجلوكوز الموجود في الدم لعدم القدرة على إفراز كميه مناسبة من الأنسولين في الدم كما في النوع الأول من مرض البول السكري أو لأن الجسم لا يستجيب للأنسولين بصورة طبيعية كما في النوع الثاني من مرض البول السكري.
يستخدم الأنسولين بصورة أساسية لعلاج النوع الأول من مرض السكر و مرض السكر في الحوامل والحمضنة الكيتونية (diadetic ketoacidosis).
أما بالنسبة للنوع الثاني من مرض السكر فيستخدم الأنسولين لمساعدة الجسم على الاستجابة بصورة طبيعية لعمل هرمون الأنسولين و يستخدم أيضا لتقليل و تجنب المضاعفات التي تنشأ على المدى الطويل بسبب مرض السكر و التي تؤثر على الأوعية الدموية و الكلى و العيون و الأعصاب.

أنواع الأنسولين:
الأنسولين فوري المفعول:
هو أسرع أنواع الأنسولين و قد تمت الموافقة عليه من قبل FDAعام 1996
يبدأ عمل هذا النوع بعد 5 – 15دقيقة من استخدامه
يستمر مفعوله لمدة تتراوح من 3- 4 ساعات
أقصى مفعول له يكون بعد نصف ساعة – ساعتين ونصف من استخدامه
أمثلة :insulin lispro and insulin aspart


الأنسولين سريع المفعول:
يبدأ عمل هذا النوع خلال 30 دقيقة من استخدامه
يستمر مفعوله لمدة 5- 8 ساعات
أقصى مفعول له يكون بعد 1- 3 ساعات من استخدامه
أمثلة:regular insulin

الأنسولين متوسط المفعول:
يبدأ عمل هذا النوع بعد 1- 3 ساعات من استخدامه
يستمر مفعوله لمدة 16- 24 ساعة
أقصى مفعول له يكون 4- 12 ساعة من استخدامه
أمثلة: NPH and semilenate insulin

الأنسولين طويل المفعول:
يبدأ مفعول هذا النوع بعد 4- 6 ساعات من استخدامه
يستمر مفعوله لمده تتجاوز 32 ساعة
أقصى مفعول له يكون بعد 10- 30 ساعة من استخدامه
أمثلة: insulin ultralente

أنواع أخرى:
Insulin lente: وهو خليط بين 30% من semilente insulinو70 % منultralente insulin و هو أنسولين متوسط المفعول يبدأ عمله بعد 2- 4 ساعات من استخدامه و أقصى مفعول له يكون بعد 6-12 ساعة و يستمر مفعوله لمدة 18- 26 ساعة.
Insulin glargine and Insulin detemir: و هو أنسولين يبدأ عمله بعد 1-2 ساعة من استخدامه و يستمر مفعوله لمدة 24 ساعة و يتميز عن بقية الأنواع في أن تأثيره ثابت طوال فترة عمله.
خليط بين NPH and regular insulin و يبدأ عمله بعد 30 دقيقة من استخدامه و يستمر مفعوله لمدة 16- 24 ساعة و تختلف نسبة النوعين في هذا الخليط حسب رؤية الطبيب.

طرق استخدام الأنسولين:
الحقن تحت الجلد:
يحقن الأنسولين تحت الجلد و ذلك عن طريق الحقن و أقلام حقن الأنسولين ومضخات الأنسولين, يفضل حقن الأنسولين في البطن حيث أن امتصاص الأنسولين أفضل بمعدل ثابت و لكن يجب تغيير مكان الحقن بشكل دوري لتجنب ضمور الطبقة الدهنية.

حقن الأنسولين

مضخات الأنسولين

أقلام حقن الأنسولين
الأنسولين عن طريق الاستنشاق:
في عام 2006 صرحت FDA باستخدامExubera وهو أول أنسولين يستخدم عن طريق الاستنشاق ولكن مشكلة تحديد الجرعة المناسبة حدت من انتشاره مما أدى إلى توقف إنتاجه في عام 2007.
حقن الأنسولين في طبقة الأدمة (transdermal):
و ذلك عن طريق مضخات صغيرة تقوم بحقن الأنسولين بطريقة محاولة لتقليد طريقة إفراز الأنسولين الطبيعي من خلال بنكرياس.

زراعة البنكرياس:
زراعة البنكرياس أو زراعة الخلايا بيتا في محاولة لتقليل من عبأ استخدام الأنسولين, ومن المتوقع أن عملية زراعة الخلايا بيتا يتم استخدامها في المستقبل القريب على الرغم من صعوبتها.
أقراص الأنسولين:
تتمثل المشكلة في أقراص أنسولين في أن الأنسولين يتم هضمه في المعدة و الأمعاء و يحاول العلماء الآن تطوير أقراص تحمي الأنسولين في الجهاز الهضمي إلى أن يتم امتصاصه و لكن حتى الآن لم ينجح أحد في إنتاج هذه الأقراص.

حفظ الأنسولين:
تحفظ زجاجات الأنسولين الغير مستخدمة في درجه حرارة تتراوح بين 2- 8 درجة سيليزية أما الزجاجات المستخدمة فيمكن حفظها في درجة حرارة الغرفة لمدة شهر.
يجب عدم رج زجاجات الأنسولين
يجب عدم تعريضه للضوء أو لدرجات حرارة عالية و يجب عدم تجميده


كيفية استخدام أنواع الأنسولين:
تستخدم أنواع الأنسولين حسب مدة عملها و وقت بدء مفعولها بطريقه مماثلة لإفراز الأنسولين من البنكرياس في حالته الطبيعية.
يستخدم الأنسولين طويل المفعول أو متوسط المفعول مثل :NPH, lente, ultralente and glargine مرة أو مرتين خلال اليوم و ذلك ليمد الجسم بالمعدل الثابت من الأنسولين الذي يحتاجه خلال اليوم. يتميز NPH بان تكلفته قليلة و يمكن مزجه مع الأنسولين قصير المفعول أو متوسط المفعول, أما glargine يتميز بكونه يستخدم مرة واحدة فقط في اليوم و أن تأثيره ثابت طوال فترة عمله ولكن تكلفته عالية ولا يكمن مزجه مع أنواع الأنسولين الأخرى.
و يستخدم الأنسولين فوري المفعول مثل insulin lispro أو الأنسولين سريع المفعول مثلregular insulin قبل الواجبات و ذلك ليمد الجسم بالأنسولين اللازم لمساعدة الجسم على الاستفادة من الجلوكوز الموجود في الدم بعد الواجبات وللمحافظة على سكر الدم في معدله الطبيعي.



الآثار الجانبية للأنسولين :
1) نقص معدل السكر في الدم:
تظهر على المريض الأعراض التالية: التعب و الرعشة و الصداع و العرق و الرؤية المشوشة و الغثيان والتنميل في الأطراف و فقدان الوعي
ويعالج نقص السكر من خلال تناول السكر عن طريق الفم والحقن الوريدي في حالة فقدان الوعي و يعالج أيضا عن طريق الأدوية التي ترفع السكر في الدم مثل الجلوكاجون
2) الحساسية تجاه الأنسولين وتظهر في صورة طفح جلدي أو الحكة أو صعوبة في التنفس
3) إذا كانت جرعة الأنسولين أقل من الجرعة اللازمة من الممكن أي يعاني المريض من الحمضنة الكيتونية (diabetic ketoacidosis) و تظهر في صورة قيء وغثيان, ارتفاع في درجة الحرارة, الإحساس بالعطش و زيادة في إدرار البول.
4) يتأثر الجلد في الموضع الذي يتم فيه حقن الأنسولين و يظهر ذلك من خلال ضمور الطبقة الدهنية أو تضخمها أو الحكة والحساسية في موضع الحقن.
5) نقص البوتاسيوم في الدم
6) الحاجة إلى زيادة جرعة الأنسولين على المدى الطويل

الأدوية التي تؤثر على عمل الأنسولين :
1. هناك بعض الأدوية التي تزيد من تأثير الأنسولين على معدل السكر في الدم و هذا يؤدي إلى انخفاض معدل السكر في الدم مما يستدعي تقليل جرعة الأنسولين.
مثل:alcohol, MAO inhibitor, beta blockers, salicylate and anabolic steroids
2. و هناك مجموعة أخرى من الأدوية التي تقوم أيضا بتقليل السكر في الدم ولكن تأثيرها اقل من المجموعة السابقة.
مثل: بعض المضادات الحيوية مثل:
tertacycline antibiotics (doxycycline) sulpha antibiotics (sulfadiazine) وهناك أيضا ACE inhibitors (captopril).
3. و هناك أدوية تقلل من عمل الأنسولين مثل :diltiazem, niacin, estrogens, furosemide, contraceptives and levothyroxine.


استخدامات أخرى للأنسولين :
1. يستخدم بنسبة قليلة مع هرمون النمو مكونات أخرى كجزء من السائل الذي يستخدم لتغذية الجسم عن طريق الوريد حيث انه يسهل عملية الامتصاص.
2. يستخدم الأنسولين مع البوتاسيوم والجلوكوز (GIK intavenous solution) في حالات الذبحة الصدرية الحادة مما قلل معدل الوفيات حيث أنه يساعد عل إيصال البوتاسيوم إلى القلب واستخدامه بسرعة.
3. يستخدم أيضا لتنظيم الوزن
4. يستخدم في المعامل كمزرعة للخلايا
5. يستخدم في زراعة الأعضاء كسائل لحفظ الأعضاء إلى أن يتم زراعتها
6. يستخدم مع الجلوكوز لعلاج التسمم بجرعة زائدة من calcium channel blockers.


بعض الدراسات الحديثة:
النوع الثالث من السكر:

تأثير تراكم البيتا أميلويد بروتين على خلايا المخ
اكتشف فريق من الباحثين الأمريكيين بمستشفي كلية الطب جامعة رود أيلاند أن مستوي الأنسولين ومستقبلاته ينخفضا بشدة في المخ خلال المراحل المبكرة من الإصابة بمرض الزهايمر‏,‏ وبدا أن هناك علاقة طردية بين مستوي الانخفاض ودرجة تقدم المرض‏,‏ مما يعني أن مرض الزهايمر إنما هو بمثابة نوع ثالث من مرض السكر. أشارت الدراسة إلى أن مرض الزهايمر يصيب الإنسان نتيجة تراكم بروتين يعرف باسم / بيتا - آميلويد / الذي يؤدى إلى الاختلال العقلي بسبب الأوعية الدموية في المخ، وأن هناك عوامل تساعد على ذلك مثل ارتفاع ضغط الدم ونسبة الكوليسترول ومرض السكر، والتي تؤدى إلى خلل في الأوعية الدموية والإصابة بالمرض.

وهناك الآن دراسات التي تحاول تطوير الأنسولين لاستخدامه كعلاج لمرض الزهايمر حيث أن وجود الأنسولين بنسبة مناسبة في المخ يمنع تراكم البيتا أميلويد بروتين.

عدم استجابة الجسم لعمل الأنسولين والاختلال التنفسي أثناء النوم:
في دراسة حديثة في نشرت في American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine في 11 فبراير من عامنا هذا وجد العلاء أن هناك علاقة أكيدة بين عدم استجابة الجسم للأنسولين والاختلال في التنفس أثاء النوم sleep disorder breathing (SDB).
و من خلال هذه الدراسة وجد أن هناك علاقة بين الاختلال في التنفس أثناء النوم وتراجع:
1. استجابة الجسم للأنسولين
2. عمل خلايا البنكرياس
3. تأثير الجلوكوز على الجسم

الأنسولين وسرطان الثدي:
وجد العلماء في Albert Einstein College of Medicine (in New York City) أن ارتفاع نسبة الأنسولين في الدم قد يسبب سرطان الثدي حيث أن نسبة سرطان الثدي في النساء الذين يعانون من ارتفاع معدل الأنسولين في الدم أعلى 1.5 عن باقي النساء.
فقد وجدوا أن الأنسولين يساعد على نمو الخلايا السرطانية المسببة لسرطان الثدي. كما وجدوا أن أحد أسباب ارتفاع الأنسولين في الدم هو السمنة مما جعلها أحد أهم أسباب سرطان الثدي.

استخدام الأنسولين في العناية المركزة:

استخدام الأنسولين بصورة مكثفة في العناية المركزة يقلل من فترة استخدام أجهزة التنفس الصناعي ويقلل من عدد مرات الغسيل الكلوي ويقلل فترة بقاء المريض في العناية المركزة كما أنه يقلل النفقات المستخدمة في المستشفى.








المصادر:
review of medical physiology W.F.Ganong
guyton hall medical physiology
IPTQ.net
diabetes.co.uk
emedicinehealth.com
[b][i]

بحث جيد بارك الله فيك